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대사성(비알코올성) 지방간은 간 조직에 지방이 많이 끼여 있는 것으로 우리나라와 선진국에서 흔한 간질환이다. 대사성 지방간은 인슐린 저항성을 비롯한 각종 만성 대사장애를 유발해 정상적인 간 기능을 방해한다. 만성화될 경우 간염이나 간경화로 발전한다. 과체중이나 비만ㆍ당뇨병ㆍ고지혈증ㆍ약물복용 등이 원인으로 알려졌지만 현재 치료제로 인정된 약물은 없다. 김상건(50) 서울대 제약학과 교수는 비알코올성 지방간의 새로운 엘엑스알알파(Liver X Receptor-α) 조절신호를 발견하고 올티프라즈(OLT)를 포함하는 신규 후보약물이 간 지방 합성에 결정적인 역할을 하는 엘엑스알알파의 활성을 억제한다는 사실을 규명해 지방간 치료의 길을 열었다는 평가를 받고 있다. ◇대사성 지방간 치료물질 후보군 발견=대사성 지방간은 술을 마시지 않거나 소량 마시는데도 과음하는 사람처럼 간에 지방이 쌓이는 상태를 말한다. 대사성 지방간에서는 지방 합성에 핵심적인 역할을 하는 핵수용체 LXR-α의 발현이 증가하면서 지질 생합성 효소가 활성화돼 지방이 생성되고 간에 축적되지만 정확한 메커니즘은 아직까지 밝혀지지 않았다. 김 교수는 간세포 내에서 지질 합성에 관여하는 엘엑스알알파의 활성을 촉진해 유도되는 지질 생합성 증가 연구 모델에서 OLT 및 신규 후보 물질들이 엘엑스알알파 의존성인 지질 생합성 효소의 유도를 억제한다는 사실을 밝혀냈다. 고지방식이(High Fat Diet)로 유도된 쥐를 이용한 동물실험에서도 탁월한 지방간 치료효과를 증명했으며 이 과정에서 엘엑스알알파의 활성을 조절하는 새로운 분자신호체계를 규명했다. 새로운 신호 연구에서는 AMPK와 p70S6K 효소가 각각 엘엑스알알파를 직접 인산화해 상반된 작용을 하는 것을 밝혀냈다. 또 신규 후보물질들은 이들 효소를 조절함으로써 엘엑스알알파 활성을 억제하는 것으로 나타났다. 이러한 연구 결과는 세계적으로 권위 있는 간질환 저널 '헤파톨로지'지에 게재됐으며 국내외 특허를 출원했다. 연구와 관련된 제약기술은 지난해 8월 국내 제약사인 ㈜파마킹으로 이전돼 지방간과 지방간염 치료제 실용화에 이용되고 있다. 김 교수는 "이 기술은 만성 간질환은 물론 간경변증ㆍ당뇨와 같은 대사성 질환을 치료하는 약물을 개발하는 데 핵심 기술일 뿐만 아니라 실제 의약품 개발에도 다양하게 응용될 수 있어 향후 만성 간질환 치료에 크게 기여할 것으로 기대된다"고 말했다. ◇간 대사질환 연구 분야서 탁월한 성과=김 교수는 만성 대사질환뿐 아니라 그동안 알려지지 않은 주요 간 질환들의 약물작용점을 분자적 기전 연구를 통해 밝혀냈다. 올티프라즈와 신규 유도체인 디티올레티온류가 TNFα 및 고삼투압 유도성 인슐린 저항성을 AMPK-p70S6K 신호체계를 통해 극복한다는 사실을 밝혀내 간 대사질환의 새로운 약물작용점과 후보 약물군을 발굴했다. 또 간 대사질환에서 중요한 역할을 하는 항산화 유전자의 발현기전과 간세포 성장 및 재생 신호체계를 규명, 대사질환을 치료할 수 있는 세포 내 신호 및 타깃 분자를 발굴함으로써 대사질환 치료 방법을 제시했다. 이러한 연구 성과는 만성 간질환, 간섬유화증, 당뇨와 같은 만성 대사질환을 치료하는 의약품 개발에 필요한 핵심 기술로 실제 임상에 사용될 가능성이 높은 의약품 연구 및 개발로 이어지고 있다. 김 교수는 다양한 화합물군과 천연물을 활용한 대사질환 치료제를 발굴하는 등 간 대사질환 연구를 하면서 간질환과 분자생물학의 권위 있는 저널인 '헤파톨로지' '몰리큘라 앤 셀률러 바이올로지' 등에 50여편의 논문을 발표했다. 또 국내외 특허 10여건을 출원하기도 했다.
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