또한 암이나 에이즈와 같은 불치병이 증가하고 있으나 기존의 불치병 치료법은 환자의 생존율 향상에 한계가 있고, 해당 신체조직 뿐만 아니라 정상조직 및 장기의 손상을 초래해 심각한 국소적, 전신적 부작용과 후유증을 초래해 유전자조작 기술의 활용을 통한 치료효과의 증진이 환자의 치료율과 삶의 질을 향상시킬 수 있는 하나의 대안으로 기대되고 있다.
여기서 유전자조작 기술을 이용한 치료란 개인의 유전자의 발현을 변화시켜 질병을 치료하고 궁극적으로는 예방하는 것을 말한다. 간단히 말하면 환자의 결함유전자에 건강한 유전자를 주입하여 병을 치료한다는 뜻이다. 이러한 유전자 치료를 위한 유전자 치료 의료품은 미래의학을 선도할 것으로 기대되는 고부가가치 기술 분야이며, 2003년 완료된 인간 유전자 구조에 대한 해독(게놈 프로젝트)결과를 바탕으로 생명의 신비를 알 수 있게 됨으로써 지금까지 불치병으로 알려져 왔던 수많은 질병들을 퇴치 할 수 있을 것으로 기대되고 있다.
암 유전자 치료제개발 최다
유전자 치료는 1980년대에 들어 개념이 정립되면서 미국, 영국 등 선진국을 중심으로 시작되었다. 당시에는 주로 단일 유전자 이상에 기인한 유전병을 중심으로 연구가 이루어졌다.
인간을 대상으로 한 유전자 치료의 효시는 1990년 9월 4살 여아를 대상으로 캘리포니아 의대에서 중증복합면역결핍증후군(ADA 결핍증)의 치료를 시작한 것이다. 그 후 1991년 1월 9살 소녀를 대상으로 두 번째 실험이 시작되었다. 치료제 투여가 끝난 후, 두 아이 모두 향상된 면역기능을 보였다. 이 사례는 유전자 치료에 의한 질병치료의 가능성을 증명해 주는 좋은 본보기가 되었다. 이렇게 시작된 유전자치료에 대한 연구와 임상시험은 현재 각종 유전병과 암, 에이즈, 심혈관 질환 등 다양한 후천성 질환에 대해서 전 세계적으로 이루어지고 있다.
현재 활발히 진행되고 있는 유전자 치료는 2001년 전세계에서 진행되고 있는 총 530건의 임상시험 중 미국에서 76.5%인 407건의 임상시험이 진행되고 있을 정도로 미국이 독보적인 위치를 차지하고 있다. 그 다음으로는 영국(8.1%), 프랑스(2.8%) 등 순이다.
임상시험 대상질환 분포는 암이 전체 임상시험건수의 62.2%로 가장 높고, 단일유전자질환(13.3%), 감염성질환(6.8%), 심혈관질환(6.8%) 등이다. 현재 전세계적으로 유전자 치료의 주요 표적은 암, 유전병, 에이즈 등 난치성 질환이며 암유전자 치료제가 가장 활발히 연구되고 있다.
암 유전자 치료제 외에 심혈관질환 유전자 치료제도 성공가능성이 높은 것으로 평가되어 활발히 연구되고 있다. 대표적인 예로는 미국의 Vascular Genetics사와 Tuffts 대학의 제프리 이스너 박사가 주도하고 있는 연구로 혈관내피세포성장인자(VEGF)를 도입하여 막힌 혈관 주위에 새 혈관을 만들어서 허혈성 하지질환이나 관상동맥질환을 치료하는 방법이다. 현재 여러 종류의 1, 2상 연구가 진행중인데 매우 좋은 효과를 보이는 것으로 알려졌다.
표적지향적 벡터개발 관건
이러한 임상개발 외에도 이상적 벡터개발을 위한 연구도 계속되고 있다.(벡터는 유전자 치료제를 구성하는 핵심요소 중 하나로 치료유전자와 유전자를 생체내로 전달하는 역할을 한다.) 특히 표적 지향적 유전자 치료를 위한 벡터의 개발이 활발히 진행되고 있다. 유전자 치료에서는 치료유전자를 체액 중으로 또는 조직 내로 직접 투여하게 되는데, 유전자가 특히 혈액과 같은 전신 순환계를 통하여 주입될 경우에는 이론적으로 신체의 거의 모든 세포가 유전자 이입의 대상이 될 수 있기 때문에 전신 부작용, 원치 않는 세포에서의 불필요한 유전형질 변화, 치료효과의 감소 등 여러가지 문제들이 발생할 수 있다. 또한 특정 대상세포에 유전자가 치료용량 만큼 전달되도록 하기 위해서는 다량의 유전자를 투여해야 하는 문제도 있다.
유전자 치료가 이러한 단점들을 지양하고 궁극적으로 실용성과 효율성이 큰 대중적 의료수단의 형태로 발전하기 위해서는 유전자를 말초 혈관주사에 의해 주입하되 이를 특정세포에만 선택적으로 전달할 수 있는 표적지향적 벡터를 개발해야 한다.
미국의 ARIAD Gene Therapeutics사는 치료유전자의 발현을 인위적으로 조절할 수 있는 벡터개발에 주력하고 있고 Avigen, Targeted Genetics, Cell Genesys, Genetic Therapy, 그리고 Invivogen 등에서는 바이러스성 또는 비바이러스성 표적지향적 벡터의 개발 및 최적화를 위한 연구를 활발히 진행중이다.
또한 2002년에는 TNF(Tumor Necrosis Factor)라는 새로운 유전자 치료법이 발표되었다. 미국 메릴랜드주에 위치한 GenVec 바이오텍 기업은 TNF를 방사선 요법과 병용하여 사용한 결과, 초기 임상시험에서 21명의 암환자 중 15명(72%)이 종양크기의 축소 (25%∼100%)를 가져왔다고 최근 열린 미국 임상종양학회에서 발표했다. 특히, TNF 치료법은 아무런 부작용을 유발하지 않았다는 점에서 주목받고 있다.
TNF 치료법은 NFerade로서 암과 싸우는 단백질인 종양괴사인자(TNF)의 생성을 촉진하는 유전자를 전달하는 것이다. 이 유전자는 종양부위에 직접 주입된 후 방사선에 의해 활성화된다. TNF는 종양 자체에 영향을 미칠 뿐만 아니라 종양에 공급되는 혈관에도 영향을 미치며 폐암, 유방암, 췌장암, 피부암 등 다양한 종양에 작용하는 것으로 나타났다. 이러한 임상결과를 바탕으로 GenVec은 췌장암, 식도암에 대해 대규모 TNFerade 임상시험을 추진하고 있다.
연구성과 관리체제 미흡
한편 국내의 경우, 유전자 치료는 선진국에 비해 5년 정도 뒤진 1995년 최초로 말기 암환자를 대상으로 시도됐다. 그 이후, 1996년 p53 유전자를 이용한 간암에 대한 유전자 요법, 1997년에 실시된 IL-12를 이용한 항암요법 등으로 이어졌으나 연구성과의 효과적인 관리체계 미흡으로 중복 연구되는 사례가 있었고, 기초 및 실용화 기술축적이 취약하여 기초연구단계에서 더 이상 진전이 되지 않았다.
그러나 최근에 국내 유전자 치료에 대한 연구가 다시 활발하게 추진되고 있다. 동아제약, 바이로메드, 삼성서울병원 등이 공동으로 3년여에 걸쳐 개발한 혈관 내피세포성장 인자를 사용한 허혈성족부질환 유전자 치료제가 공식적으로 정부로부터 승인을 받아 임상시험에 착수했다..
이는 과거의 비공식적인 임상시험 수준에서 공개적인 유전자 치료제 개발시대로 접어들게 되었다는 점에서 큰 의의가 있다. 이외에 고려대 안암병원의 전립선비대증 유전자 치료제의 개발, 연세대 이현철 교수팀의 당뇨병 유전자 치료제의 개발 등 유전자 치료제에 대한 연구가 큰 진척을 보이고 있다.
치료제 자체의 개발 뿐 아니라 치료제의 효율을 높여줄 벡터의 개발에도 많은 연구가 진행되고 있다. 서울대는 지금까지 유전자 치료에서 주로 이용되어 온 유기고분자 벡터보다 효율이 월등히 높은 무기물 벡터를 개발했으며 에트나진텍은 양이온성 리피드 벡터를 개발하는데 주력하고 있다. 또한 툴젠은 유전자 조절 스위치를 개발하였다. 유전자 조절 스위치 기술이 유전자 치료에 응용된다면 표적지향적인 치료제의 개발이 용이해 질 것으로 기대되고 있다.
국내기업의 유전자 치료제 개발현황을 살펴보면 바이로메드와 동아제약은 공동으로 당뇨병 등에 의해 유발되고 병에 걸리면 다리를 절단할 수밖에 없는 허혈성족부궤양의 치료에 효과가 있는 ‘VMDA3601주’를 개발했다. 이 치료제는 인체에 유전자를 효율적으로 전달하는 유전자 전달체 관련 원천기술을 바탕으로 유전자치료 기반기술을 구축하였다는 점에서 의의가 크다.
생명공학 벤처기업인 마크로젠과 양돈 축산 전문기업인 선진은 공동으로 세계최초로 장기이식용 돼지복제에 성공한 박광욱(36) 박사를 CEO로 영입하고 인체 이식용 이종장기 생산 전문기업인 엠젠바이오를 설립해 돼지를 매개로 한 치료용 세포 개발, 조직 및 이종장기 개발, 핵이식. 형질전환 기술을 이용한 단백질 의약품을 개발하고 있다.
셀론텍은 1996년부터 2000년까지 5년간에 걸쳐 총 60억원의 개발비를 투입해 콘드론을 생산하는데 성공했다. 콘드론은 죽은 세포기능을 회복시키기 위해 환자 자신의 건강한 세포를 배양하기 때문에 다른 사람의 세포나 조직을 이식하는데 따른 면역거부반응이 전혀 없는 치료제이다.. 콘드론을 이용한 치료과정은 병원에서 관절환자의 정상 연골조직을 채취한 뒤 셀론텍에서 이를 대량 배양, 자가유래연골 세포치료제인 콘드론으로 완성한 다음 다시 의료기관으로 보내져 전문의가 환자에게 이식하는 방식이다. 미국에서 콘드론을 임상시험한 결과 수술 받은 213명의 환자 모두 2년 뒤 검사에서 양호한 것으로 나타났다.
해결해야할 기술적 한계
유전자 치료는 신개념의 획기적 치료법이라는 긍정적인 평가에 반하여 아직 초기 단계 이기 때문에 해결해야할 몇 가지 문제점을 가지고 있다. 그 첫 번째는 유전자 운반기구(gene delivery tool)이다. 어떻게 새로운 유전자가 체내로 삽입될 수 있는가? 이 과정은 벡터(vector)라고 하는 유전자 운반체를 통해 이루어지는데 치료유전자를 환자의 세포내로 운반한다. 최근 가장 보편화된 벡터는 바이러스를 이용하는 것이다. 바이러스는 캡슐에 싸여 그 유전자를 사람의 세포내로 운반한다. 과학자들은 바이러스 생물학의 장점을 얻어서 질병유전자를 제거하고, 치료유전자를 삽입하도록 조작하는 시도를 계속해 오고 있다. 바이러스는 효과적인 반면, 신체에 있어서 독성, 면역과 염증반응 및 유전자조절 등의 문제를 야기시킬 수 도 있기 때문에 지질이나 단백질도 된 DNA 복합체로 대체하는 방법도 고려되고 있다.
두 번째로 유전자 기능의 이해이다. 약 10만개로 추정되는 유전자들 중에서 그 기능이 알려진 것은 아직 3천여개에 불과하다. 유전자의 기능을 완전히 알지 않는 한 유전자치료는 어떠한 부작용이 일어날지 모르기 때문에 항상 위험을 내포하고 있다.
세 번째는 다유전자 장애(multigene disorder)이다. 헌팅턴 병과 같이 단지 하나의 유전자가 관련되는 유전질환에 있어서는 그 장애를 개선할 가능성이 높다. 하지만 대부분의 유전적 장애는 하나 이상의 유전자가 관련된다. 예를 들어 암이 발병하는 원인은 질병유전자뿐 아니라 암 억제유전자도 관여를 하며, 식이, 운동, 흡연 등 다른 환경요인까지도 관여를 하기 때문에 더욱 어려움이 있다.
윤리적 규제·제도마련
이러한 기술적인 문제점 외에도 세계적으로 의학계와 정부는 윤리적 혼란을 줄이기 위해 규제제도를 마련하고자 노력하고 있다.
유전자 치료연구가 가장 먼저 시작된 미국에서는 1986년 국립보건원(NIH) 산하의 유전자 재조합 자문위원회는 인간체세포 유전자 치료방법의 설계 및 제출에 대한 지침을 최초로 제정하여 시행했다.
그러나 유전자 치료기술이 지속적으로 발전됨에 따라 지침의 개정 필요성이 대두되어 1989년 개정지침이 만들어졌고 인간유전자 치료 소위원회의 심의를 거쳐 재조합 유전자 자문위원회에서 동년 10월 인간게놈으로의 재조합유전자 전달을 위한 연구방법의 설계 및 제출에 대한 개정지침이 확정?시행되었다.
또한 유전자 치료연구가 초기연구단계에서 상품화 단계로 진전됨에 따라 식품의약품안전청(FDA)에서도 1991년 인간 체세포 치료와 유전자 치료에 대한 지침을 제정해 유전자 치료제의 허가 및 임상시험을 관리하고 있다.
유전자 치료제 관련 지침은 환자들의 안전과 인권을 보호하기 위한 장치로 유전자 치료 적용범위를 대상질병이 생명을 위협하는 질병인 경우, 환자의 기대수명이 3개월 미만인 경우, 기존의 치료방법으로는 치료가 불가능한 경우로 제한하고 있다. 유전자 치료를 포함한 사람을 대상으로 하는 재조합 DNA기술을 이용한 임상시험은 미국 국립보건원(NIH) 산하 유전자 재조합 자문위원회의 심의를 거친 후 미국 국립보건원장과 미국 식품의약품안전청의 승인을 받아야 이루어질 수 있다. 유전자 자문위원회는 과학자, 의사, 변호사, 윤리학자, 정책책임자, 종교인으로 구성되어 있으며 과학적, 윤리적 측면에서 충분한 논의를 거친 후 사람을 대상으로 한 시험을 허가하고 있다.
최근에는 1999년 펜실베니아 대학의 유전자치료 임상시험 중 10대 소년이 사망하는 사건이 계기가 되어 유전자 치료 부작용에 관한 정보를 연구기관이 즉각 공개토록 의무화하는 내용의 규정안을 마련해 시행하고 있으며 유전자 치료제 품질관리 및 표준화, 대상환자 선정기준 등을 강화해 나가고 있다. 국내의 경우는 연구과정의 신뢰성 문제로 연구의욕이 저하되고 있을 뿐 아니라 무분별한 임상시험으로 국민보건의 심각한 위해 요소로 작용할 가능성이 있다는 판단 하에 식품의약품안전청이 2000년 12월 유전자치료제 허가 및 임상시험 관리 지침(식품의약품안전청 고시 제2000-61호)을 제정했다.
지침의 주요 내용으로는 유전자 치료제의 안전성, 윤리성 확보를 위해 허가범위를 유전성 질환, 암, 에이즈 및 기타 생명을 위협하거나 심각한 장애를 초래하는 질환에 대한 치료제의 경우와 현재 이용 가능한 치료법이 없거나 유전자치료제의 효과가 현재의 이용 가능한 다른 치료법과 비교해 우수함을 예측할 수 있는 경우로 제한하고 있다. 특히, 생식세포의 유전적 변형을 통해 치료하거나 생식세포의 유전적 변이를 초래하는 등 윤리적 문제의 우려가 있는 경우는 허가하지 않게 되어 있다.
국내 기술수준 美의 4 분의 1
난치병 치료를 위한 국내 유전자 치료제 기술은 지속적으로 개발되고 있으나 국내기술수준은 2002년을 기준으로 미국에 비해 25.0%에 불과한 실정이며, 일본은 미국의 61.0%에 수준인 것으로 나타나 선진국에 비해 국내기술이 많이 떨어지고 있는 것으로 나타났다. 특허출원을 기준으로 국내기술 수준을 살펴보면 선진국에 비해 4∼14년 정도 뒤떨어져 있다. 즉, 1995년까지 국내 특허출원은 20건으로 미국(2,993건)의 0.7%수준, 일본(741건)의 2.7% 수준에 불과하다. 이러한 추세는 변화되지 않고 그대로 지속되어 1996년∼2001년까지 국내 특허출원은 83건으로 미국(10,480건)의 0.8%, 일본(1,153건)의 7.2% 수준에 불과하다. 그러나 일본과는 그 격차가 다소 줄어든 것으로 분석된다.
그러나 한국은 아시아지역에서는 일본 다음으로 높은 특허출원 수준을 나타내고 질병예방, 치료분야의 한타바이러스, 식품화학분야 라이신, IMP, Cellulase분야 등에서는 선진외국에 비해 특허출원을 많이 하여 세계적인 기술수준을 확보하고 있다. 특히, 체세포복제소, 에이즈 DNA, 백신개발 및 제초제 저항성 작물 개발 등 일부분야에 있어서 선진수준에 도달해 있으나, 연구범위와 규모의 제한으로 전반적인 기술수준은 세계적 기술에 비해 60% 수준에 불과한 실정이다.
유전자 치료제는 다양한 약효군에 서로 다른 여러 가지의 분류방법이 존재하여 간단한 분류방법에 따라서 각각을 특성화하는 것이 어려우나 의약품 개발 공정상 상호 연계성이 많기 때문에 하나의 유전자 치료제 표적이 여러 가지 질환의 치료제로 동시 개발될 수 있다는 특성이 있다.
따라서 단위 기술별로 의약품의 특성을 감안해 향후 사회적 수요 및 시장규모 예측 등을 근거로 제품개발선정이 이루어져야 하며 선택과 집중이라는 개발전략수립이 중요할 것으로 판단된다.
정부는 세포내·외 물질분자들의 상호작용에 기인한 생명현상의 규명과 해석 및 미래 신산업 창출이 가능한 원천기반기술의 확보를 통해 2007년까지 선진기술의 80% 수준에 도달할 수 있도록 기술수준을 제고하고, 기초역량의 지속적인 육성을 통해 구조생물학, 뇌신경과학연구, 기초의학연구, 신호전달기전연구, 줄기세포연구, 기능 유전체 연구, 단백질체 및 대사체 연구, 생물정보학 연구, 생물의 특수기능 연구 등을 높여 나갈 수 있도록 정책적인 지원책이 마련되어야 할 것이다.
이를 위해서는 핵심소프트웨어 기술, 인프라 구축 및 유전체 정보응용산업분야 활성화를 위한 생물정보학 기술이 필요하다. 즉, 인체 및 생물 유전체로부터 유전적 질환관련 유전자 및 산업적 유용 유전자를 대량 발굴하고 정보화함으로서 이루어질 수 있다.
자료협조:전략기술경영연구원
한수진기자 <popsci@sedaily.com>
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