코로나19 막아낸 'mRNA 백신' 작동원리, 국내 연구진이 최초 규명

과학기술정보통신부는 “기초과학연구원 RNA 연구단 김빛내리 단장(서울대 생명과학부 석좌교수) 연구진의 연구 결과가 세계 최고 권위 학술지인 ‘사이언스’ 온라인에 4일 게재됐다”며 이같이 밝혔다.

코로나19(신종 코로나 바이러스 감염증) 백신으로 잘 알려진 mRNA는 단백질을 합성할 수 있는 DNA 유전정보를 세포질 안의 리보솜에 전달하는 역할을 수행한다. 이같은 기술은 감염병 대응뿐 아니라 암 백신, 면역 및 유전자 치료 등 다양한 활용이 가능해 성장 잠재력이 매우 크다. 특히 mRNA 합성 기법과 체내 전달 물질인 지질나노입자(mRNA를 보호하고 세포에 효율적으로 전달하는 나노 크기 지질기반 입장) 개발을 통해 혁신적인 치료 플랫폼으로 성장하고 있다.

그러나 그동안 치료용 RNA가 몸 속에서 어떻게 작동하는지에 대한 구체적인 원리는 충분히 알려지지 않았다. 이에 연구진은 mRNA를 제어하는 세포 내 인자들을 찾아내고자 유전자가위를 이용한 녹아웃 스크리닝을 면밀하게 진행했다. mRNA 치료제의 효능을 높이고 부작용을 없애려면 mRNA가 세포로 유입･조절되는 인자와 활용되는 과정을 이해해야 가능하기 때문이다. 크리스퍼(CRISPR) 녹아웃 스크리닝은 크리스퍼 유전자가위를 이용해 유전자를 개별적으로 녹아웃(제거)한 후 특정 형질이나 세포 반응에 영향을 미치는 유전자를 분석하는 기술이다.

이번 연구에서 연구팀은 약 2만 개의 유전자를 포함한 크리스퍼 라이브러리를 활용해 mRNA 백신을 조절하는 세포 인자를 유전체 수준에서 스크리닝했다. 그 결과 연구진은 세포막 표면에 있는 ‘황산 헤파란(세포 표면에 존재하는 황산화된 당단백질)’ 분자가 mRNA를 감싼 지질나노입자와 결합해 세포 내 유입을 촉진하며, 이를 통해 지질나노입자가 세포내 소포체로 들어가는 것을 발견했다. 그리고 양성자 이온 펌프 ‘V-ATPase’는 소포체 내부를 산성화시키고 지질나노입자가 양전하를 띄도록 해 소포체 막을 일시적으로 파열시키는데, 이 막이 깨지면서 mRNA가 세포질로 방출, 단백질로 발현할 수 있게 된다.

외부 RNA침입 경보하는 양성자 이온 역할 확인

연구진은 RNA 치료제에 대한 주요 억제 인자와 함께 외부 RNA의 침입을 경보하는 양성자 이온의 중요한 역할도 최초로 알아냈다. 세포질 내 ‘TRIM25’ 단백질이 mRNA를 침입자로 인식하고 제거한다. 이 단백질은 소포체 막이 파열되면서 방출되는 양성자 이온에 의해 활성화되며, 외인성 RNA에 특이적으로 표적･결합하여 다른 절단 효소 및 보조 단백질과 함께 RNA를 빠르게 절단하고 분해한다.

아울러 mRNA를 결합･제거하는 TRIM25 단백질이 N1-메틸수도유리딘 변형 염기에는 그 결합력이 현저히 감소하여 mRNA를 절단･분해하지 못한다는 사실도 규명했다. 코로나19 mRNA 백신의 효능과 안정성을 향상시킬 수 있었던 요인과 원리를 규명한 것이다.

이번 연구는 mRNA 백신과 같은 치료용 RNA가 세포에 의해 외부 침입자로 인식될 수 있음을 시사한다. 연구팀은 “이번 연구에서 핵심 조절 인자로 밝혀진 황산 헤파란, V-ATPase, TRIM25는 모두 바이러스 감염과 밀접한 관련이 있는 것으로 보고된 바 있다”며 “이러한 발견은 치료용 RNA 연구에 새로운 시각을 제시할 뿐만 아니라, 지질나노입자를 이용한 mRNA 전달 시스템을 바이러스 RNA의 모델로 활용할 가능성을 제시한다”고 설명했다.

또한 이번 연구에서 mRNA 치료제의 주요 억제 인자로 밝혀진 TRIM25를 조절하면 RNA 치료제의 효능을 크게 개선할 수 있을 것으로 기대된다. 현재 상용화된 mRNA 백신에 적용되는 N1-메틸수도유리딘은 또 다른 RNA 치료제 플랫폼인 환형 RNA(circular RNA, circRNA)에는 적용되지 못한다. 또한 N1-메틸수도유리딘이 항원 단백질의 품질에 영향을 미친다는 보고도 있다. 연구팀은 “N1-메틸수도유리딘을 사용하는 대신 TRIM25의 활성을 조절하는 방식의 전략은, 다양한 RNA 치료제의 효율성과 안정성, 안전성을 향상하는 기술을 개발하는 데 새로운 전략을 제시할 것”이라고 설명했다. 한편 연구팀은 양성자 이온이 TRIM25를 활성화한다는 사실을 밝혔다. 이는 향후 RNA 면역 반응 연구에 도움을 줄 것으로 기대된다.